DESENVOLVIMENTO IN SILICO DE MOLÉCULAS ANÁLOGAS AO DIAZEPAM E ESTUDO COMPARATIVO DOS PARÂMETROS FARMACOLÓGICOS E TOXICOLÓGICOS
DOI:
https://doi.org/10.61164/remunom.v1i1.3334Palavras-chave:
diazepam; in sílico; ansiedade.Resumo
Acredita-se que os benzodiazepínicos estejam entre as classes de medicamentos mais usadas no mundo, o Diazepam faz parte dessa classe de medicamentos a qual é responsável por tratar sintomas de ansiedade, agitação e insônia de grande parte da população. Neste contexto, o presente trabalho teve como objetivo de fazer modificações na molécula do Diazepam para se obter moléculas análogas com melhor perfil farmacológico e toxicológico, com intuito de ampliar o arsenal terapêutico para o tratamento da ansiedade. Assim, desenhou-se as moléculas utilizando o software ACD/ChemSketch, onde também foram feitas as modificações moleculares, sendo que as moléculas foram salvas, otimizadas e exportadas no formato 3D e importadas para as plataformas de análise Swiss target Prediction, PreADMET e ProTox-3. As moléculas análogas apresentam uma probabilidade de ligação superior a 50%, contudo inferior ao Diazepam. Também evidenciou-se que as moléculas análogas apresentaram uma pequena diminuição na capacidade de atravessar a barreira hemato encefálica, apresentaram médio risco de causar arritmia, não foram mutagênicas nas cepas TA1535 (exceto as moléculas ACl, AC e AF), já entre os metabolitos de todas as substâncias nenhum apresentou alterações em mutagenicidade, contudo nas cepas de TA100 todas as moléculas apresentaram mutagenicidade. A maioria dos análogos apresentaram uma dose letal superior ao Diazepam, conferindo uma margem de segurança superior ao Diazepam. Foi notado que a maioria das moléculas derivadas do Diazepam possuíram um bom perfil farmacológico e toxicológico, sendo que a molécula ACL2 foi o análogo com melhor perfil.
Referências
AIUB CAF, FELZENSZWALB I. OS PRINCÍPIOS DO TESTE DE AMES (SALMO-NELLA/MICROSOMO) E SUA APLICABILIDADE. Genética Na Escola, v.6, p.16, 2011.
ANDRADE S. Efeitos da progesterona sobre o comportamento tipo depressivo e sobre a expressão das subunidades do receptor GABA A de ratos Wistar ma-chos e fêmeas. 2010. Tese (Doutorado em Ciências Biológicas) – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, 2010.
ARAÚJO APLMG. O papel da glicoproteína P nas interações fármaco-fármaco. 2015. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) – Universidade Fernando Pessoa, Porto, 2015.
ARTURSSON P, KARLSSON J, Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug penneability coefficients in human intestinal ephitelial (Caco-2) cells. Blochem Biophys Res Commun v.175, p. 5-880, 1991.
BANKS, WILLIAM, Characteristics of compounds that cross the blood-brain barrier. BMC Neurology, v.3, p.1-5, 2009.
BARBOSA AA. "Preparação de Anfifílicos potencialmente' Geradores. de Meso-morfismos e estudo de suas propriedades físico-químicas". 1995. Tese (Douto-rado em Química) - Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Universidade Federal de Santa Catarina, FIorianópolis, 1995.
BASIŃSKA-ZIOBROŃ A, DANIEL WA, WÓJCIKOWSKI J. Inhibition of human cyto-chrome P450 isoenzymes by a phenothiazine neuroleptic levomepromazine: An in vitro study. Pharmacol Rep, v.67, p.1178-1182, 2015.
BERNARDES MFF. Avaliação da citotoxicidade, genotoxicidade e mutagenicidade dos herbicidas tebutiurom e trifluralina e de seus efeitos na expressão de genes de resposta ao estresse celular. 2016. Tese (Doutorado em Toxicologia) - Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2016.
BERNIK, MA. Benzodiazepinicos quatro décadas de experiencia, 1.ed. São Paulo: Universidade de São Paulo, 1990.
CAMARGO BMO, PEREIRA KLA, FILHO JEP, SILVA FMB, CASTELLANI C. Uso de benzodiazepínicos na Atenção Primária à Saúde. Ver. De Medicina. v.102, p.1-3, 2023.
CHONG S, DANDO AS, MORRISON RA, Avaliação do Ambiente de Diferenciação do Epitélio Intestinal Biocoat (Células Caco-2 Cultivadas de 3 Dias) como Modelo de Triagem de Absorção com Melhoria da Produtividade. Pharm Res. v.14 p.1835-1837, 1997.
CORREIA WBZGB. Síntese, caracterização e avaliação das propriedades antiepilépticas de Complexos de Paládio (II) derivados do Diazepam. 2017. Tese (Doutorado em Ciências) – Instituto de Química e Biotecnologia, Programa de Pós Graduação em Química e Biotecnologia, Universidade Federal de Alagoas, Maceió, 2017.
SILVA DS, PADILHA IQM, Avaliação in silico das propriedades farmacocinéticas de compostos antileucêmicos publicados em periódicos científicos. Arquivos Ciências da Saúde, v.30, p.1-4, 2022.
DESPRÉS C, RICHER F, ROBERGE MC, LAMOUREX D, BEUTER A, Standardiza-tion of quantitative tests for preclinical detection of neuromotor dysfunctions in pediat-ric neurotoxicology. Neurotoxicology, v.26, p.385-395, 2005.
DIRAR AI, WADDAD AY, MOHAMED MA, MOHAMED MS, OSMAN WJ, MOHAMMED MS, ELBADAWI MAA, & HAMDOUN S. In silico pharmacokinetics and molecular docking of three leads isolated from tarconanthus camphoratus L. International J. of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, v.8 p.71-77. 2016.
DOLABELA MF, SILVA ARP, OHASHI LH, BASTOS MLC, SILVA MCM, & VALE VV. Estudo in silico das atividades de triterpenos e iridoides isolados de Himatanthus articulatus (Vahl) Woodson. Revista Fitos, v.12 p.227-242, 2018.
FARIA JSS, Benzodiazepínicos: revendo o uso para o desuso. Ver. De Medicina. v.98, p.423-426, 2019.
FERREIRA GG, BRANDÃO DLN, DOLABELA MF, Predição do comportamento farmacocinético, toxicidade e atividades biológicas de alcaloides isolados de Geissospermum laeve (Vell.) Miers. Pesquisa, Sociedade e Desenvolvimento v.9 p.23, 2020.
FRANÇA IV. Desenho racional e triagem virtual de bases de Schiff derivadas de isatina como potenciais fármacos inibidores da acetilcolinesterase para o tratamento da doença de Alzheimer. 2014. Dissertação, (Mestrado em Nanociência). UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA, Blumenau, 2024.
HERTZ DL, SNAVELY AC, MCLEOD HL, WALKO CM, IBRAHIM JG, ANDERSON S, WECK KE, MAGRINAT G, OLAJIDE O, MOORE S, RAAB R, CARRIZOSA DR, CORSO S, SCHWARTZ G, PEPPERCORN JM, EVANS JP, JONES DR, DESTA Z, FLOCKHART DA, CAREY LA, IRVIN WJ JR. Avaliação in vivo da atividade metabólica de diplótipos e alelos do CYP2D6. Br J Clin Pharmacol, v.80 p.1122-1130, 2015.
HUGHES DA. Acute chloroquine poisoning: A comprehensive experimental toxicology assessment of the role of diazepam. Br J Pharmacol, v.177, p.4975-4989, 2020.
IARC, Overall Evaluations of Carcinogenicity. International Agency for Research on Cancer v.42, p.90-440,1987.
JAYAKANTHAN M, CHANDRASEKAR S, MUTHUKUMARAN, MORAES PP, Análise de interações medicamentosas proteases CYP3A4-HIV-1 por métodos computacionais para Terapia Antirretroviral de Alta Atividade em HIV/AIDS, J. Mol. Graphics Modell v.28, p.455-463, 2010.
LAMOTHE SM, GUO J, LI W, YANG T, ZHANG S. O canal de potássio do gene humano relacionado ao éter-a-go-go (hERG) representa um alvo incomum para danos mediados por proteases. J Biol Chem v.291, p.20387-20401, 2016.
LEME LM. CYP3A65 de Danio rerio como responsável pela metabolização de escitalopram: uma abordagem por biologia computacional. Monografia (Bacharel em Ciências Biológicas), Universidade Federal de Uberlândia, Ituiutaba, 2021.
LIMA RR, COSTA AMR, SOUZA RD, LEAL WG. Degeneração neuronal secundária e excitotoxicidade. Ver. Para. Med, Belém, v.21 p.27-31, 2007.
LIPINSKI CA, LOMBARDO F, DOMINY BW, FEENEY PJ. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv. Drug Deliv. Ver v.3 p.3-26, 2001.
MAIOR, AS, BARBOSA PRB, NETO OB, MOTA GR, JÚNIOR MM, Canais iônicos de potássio associados à síndrome do QT longo adquirido. Ver Bras Cardiol v.24 p.42-51, 2011.
MARON DM, AMES BN, Métodos revisados para o teste de mutagenicidade de Salmonella. Mutat Res, v.113 p.173-215, 1983.
MARTINS RS, Avaliação in silico da interação entre o receptor GABAA e metalocompostos derivados de benzodiazepínicos. 2019. Dissertação (Mestrado em biologia computacional e sistemas), Programa de Pós-Graduação Biologia Computacional e Sistemas, Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2019.
MARTINS AC, TEIXEIRA GM, OSHIRO MY, SANTOS BS, REVISÃO DA LITERATURA: AVANÇOS E PERSPECTIVAS NO TRATAMENTO DE ALZHEIMER EM IDOSOS COM ÊNFASE NA BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA. Rev. Ibero-Americana De Humanidades, Ciências E Educação, v.7 p.624–642, 2021.
MODA TL. Modelagem In silico de propriedades farmacocinéticas para a avaliação de candidatos a novos fármacos. 2011. Tese (Doutorado em Física), Programa de Pós-graduação do instituto de Física de São Paulo, Universidade de São Paulo, São Paulo, 2011.
MORAIS GCF. Modelagem Molecular e Predição das Propriedades Físico-químicas, Farmacocinéticas e de Toxicidade de Substâncias Bioativas no Combate do Transtorno do Déficit de Atenção com Hiperatividade (TDAH), 2022, Monografia (Bacharel em Biomedicina), CENTRO DE BIOCIÊNCIA, UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE, Natal, Rio Grande do Norte, 2022.
MORTELMANS K, ZEIGER E, The Ames Salmonella/microsome mutagenicity assay. Mutat Res, v.455 p.29-60, 2000.
OLIVEIRA, IL. "Toxicidade para as abelhas Apis mellifera L. de um produto comercial de inseticida". 2022. Monografia (Graduação em Engenharia Agrônoma), Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2022.
OLIVEIRA ERS, PENHA LRLN, DINIZ DM, REGO RML, PEREIRA MS, MARANHÃO TTGF, HORA AFLT, BARROS PTS. O efeito de medicamentos inibidores da cyp2d6 sobre a eficácia terapêutica do tamoxifeno: revisão de literatura, Rev. Foco, v.17, p.1-17, 2024.
PESSÔA GG, Abordagem in silico na avaliação da relação entre permeabilidade e sensibilização cutânea. 2021. Monografia (Graduação de Farmácia), Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, 2021.
PRIEST B, BELL IM, GARCIA M, Role of hERG potassium channel assays in drug development. Channels, v.2, p.87-93, 2008.
SAKAI M. Efeitos do diazepam sobre o crescimento do tumor ascítico de Ehrlich: envolvimento do Receptor Periférico para Benzodiazepínico (PBR) ou Proteína Translocadora (TSPO). 2009. Tese (Doutorado em Patologia Experimental e Comparada), Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia, Universidade de São Paulo, São Paulo, 2009.
SANTANA LEG, MIRANDA IKI, SOUSA JA. Análise in silico da farmacocinética, da farmacodinâmica e da toxicidade de dois compostos isolados da Moringa oleífera. Res, Society and Development, v.9, p.10-18, 2020.
SANTOS CAG, Descontinuação do uso indiscriminado de benzodiazepínicos entre os usuários da UBS Rasa em Ponte Nova, 2014. Monografia (Especialização em Estratégia Saúde da Família). Universidade Federal de Minas Gerais. Ponte Nova, 2014.
SANTOS RC, DANIEL IC, PRÓSPERO DFA, COSTA LS, Modificação molecular incremental: análise de parâmetros físico-químicos, farmacocinéticos e toxicológicos in sílico de fármacos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs). Boletim Informativo Geum, v.9, p.31-38, 2018.
SANTOS TC, Modelagem in chemico: as bases mecanísticas entre a reatividade e a toxicidade. Rev. Intertox de Toxicologia, Risco Ambiental e Sociedade, v.4, p.114-136, 2011.
SANTOS VLA, GONSALVES A, ARAÚJO CRM, ABORDAGEM DIDÁTICA PARA O DESENVOLVIMENTO DE MOLÉCULAS BIOATIVAS: REGRA DOS CINCO DE LI-PINSKI E PREPARAÇÃO DE HETEROCICLO 1,3,4-OXADIAZOL EM FORNO DE MICRO-ONDAS DOMÉSTICO. Química Nova, v.41, p.110-115, 2018.
SARAIVA HDS. Farmacorresistência a antiepiléticos e novas abordagens de tratamento. 2019. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas), Universidade do Algarve, Faro, 2019.
SAVALA JL, JUNIOR OMR, Dependence on long-term use of benzodiazepines in the treatment of anxiety in elderly patients: clonazepam versus diazepam. Res. Society and Development, v.11, p.9-10, 2022.
SILVA SRF. Farmacocinética do Diazepam. 2013. Monografia (mestrado em Ciências Farmacêuticas), Faculdade de Ciências da Saúde, Porto, 2013.
SILVA VP, BOTTI NCL, OLIVIRA VC, GUIMARÃES EAA, Perfil epidemiológico dos usuários de benzodiazepínicos na atenção primária à saúde. Rev. de Enfermagem do Centro Oeste Mineiro, v.5, p.2-8, 2015.
SILVA FR, PALERMO NJ. Developmental, Neuro and Immunotoxic Effects of Perinatal Diazepam Treatment in Rats. Immunopharmacology and Immunotoxicology, v.21, p.247-265, 1999.
SILVADO C, “Farmacogenética e antiepilépticos (farmacologia das drogas antiepilépticas: da teoria à prática)”. J. of Epilepsy and Clinical Neurophysiology, v.14, p.51-56, 2008.
SOUSA J, FREITAS ZMF, STORPIRTIS S, Modelos in vitro para determinação da absorção de fármacos e previsão da relação dissolução/absorção. Rev. Brasileira de Ciências Farmacêuticas, v.43, p.516-527, 2007.
SOUZA MVN, Fármacos Inibidores de Fusão: uma Nova Estratégia no Combate à Replicação do Vírus VIH. Acta Farm. Bonaerense, v.24, p.291-299, 2005.
THOMAS G. Química Medicinal, 1.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003.
THURMON JC. TRANQUILLI WJ, BENSON GJ. Preanesthetics and anesthetic adjuncts. Veterinary anesthesia, 3.ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996.
VAN WH, GIFFORD E, ADMET in silico modeling: towards prediction paradise? Nature reviews. Drug discovery, v.2, p.192–204, 2003.
VEBER DF, JOHNSON SR, CHENG HY, SMITH BR, WARD KW, KOPPLE KD, Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates. J. of Medicinal Chemistry, v.45, p.2615–2623, 2002.
WANG Y, XING J, XU Y, ZHOU N, PENG J, XIONG Z, LIU X, LUO X, LUO C, CHENG L, CHEN K, ZHENG M, JIANG H, In silico ADME/T modelling for rational drug design. Quarterly reviews of biophysics, v.48, p.488-515, 2015.
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